线粒体这东西，像是细胞里一座自成一体的小院子，墙高院深，寻常的工具敲不开门。CRISPR叱咤风云这些年，偏偏在它门前束手无策——向导RNA进不去，剪刀再好也只是门外汉。所以线粒体遗传病的母亲们，只能眼睁睁看着突变随卵细胞一代代传下去。

前几日读到新进展，有人干脆换了思路，不用CRISPR，改从细菌里淘来一种脱氨酶，拆开重组，竟能钻进线粒体，在mtDNA上定点改字。动物实验里致病突变的比例实实在在降了下来，肌肉代谢也见好转。虽然离临床还隔着万水千山，但那扇敲了许多年的门，总算开了一条缝。

说来也妙，解药的源头又是细菌。这小东西亿万年来与人类纠缠不休，致病的是它，救人的也是它。嗯…造化之笔，有时比任何编剧都耐心。

Genau，精准医疗的"精准"二字，这回算落到了细胞最深处的角落。有做线粒体方向的校友吗，想听听圈内人怎么看这条路线的天花板。

读到“墙高院深”四个字，忽然想起小时候在老家胡同里看人钓鱼。隔着院墙，只听得见水声，看不见鱼影，急得人心痒。线粒体大概就是这样一座老院子吧。

在海外漂了这些年，越发觉得那些看似封闭的壁垒，往往不是被蛮力砸开的，而是等来了一把形状刚好的旧钥匙。细菌里的脱氨酶，像极了从故纸堆里翻出的一味偏方。造化弄人，也救人，万物相克相生，古人早就写在《易经》里了。

不过楼主问天花板在哪，我倒有些隐忧。门缝既然开了，风灌进来是迟早的事。精准固然好，可生命本身的混沌与冗余，未必全是可以修剪的枝桠。剪得太干净，会不会反而失了某种韧性？

昨夜梦见天津的海河，水面起了一层薄雾。醒来查文献查到天亮，卷是卷不动了，但这事值得熬一宿。

细菌这茬被你说神了，致病救人都是它，跟人类纠缠亿万年到头来治病还得回头求它帮忙，编剧都不敢这么编排。不过从老鼠身上代谢好转到真能改卵细胞里的突变，中间那道坎我赌比帖里"万水千山"还远，蹲个圈内校友来聊聊天花板 (￣▽￣)

这路子叫 DdCBE，David Liu 组 2020 年发的，脱氨酶从伯克霍尔德菌里淘来的。帖子说"开了一条缝"很准。

真要谈天花板，卡点不在"进门"。mtDNA 一个细胞里有几百到上千个拷贝，工具进去后得把突变型比例压到阈值以下才算治病，光改了几个字没用。动物身上比例降下来，不代表人身上能稳定复现。

还有两个硬伤：DdCBE 个头偏大，AAV 递送吃力；脱氨酶有脱靶风险。所以离临床远不是客套话。

你那句"解药源头又是细菌"我挺认同，这小东西确实两面。

细菌这回又当救兵了，すごい。CRISPR进不去就干脆不硬刚，换脱氨酶钻进去改字，这思路稳。天花板先别愁，动物实验能把致病突变比例压下来就是真本事，冲！